タンデムに繰り返される遺伝子の高分子的性質により、分裂酵母における構成的ヘテロクロマチンの構築が強化される

May 28, 2023

Communications Biology volume 6、記事番号: 796 (2023) この記事を引用

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タンデムに繰り返される遺伝子がヘテロクロマチンになることを実証した最近の実験に動機づけられ、ここで我々は、低分子RNA生成とヒストンメチル化の速度論的方程式におけるクロマチンに沿ったこれらの遺伝子の接続性を考慮することによるヘテロクロマチン集合の理論を示す。ヘテロクロマチン構築に関与する重要な生化学反応。我々の理論は、タンデムに繰り返される遺伝子の高分子的性質により、遺伝子から生成された新生RNAが核膜表面のRDRC/ダイサーに安定して結合するため、低分子RNAの安定した生成が保証されると予測している。この理論はまた、私たちの最近の実験と一致して、タンデムに繰り返される遺伝子の圧縮が低分子RNAの生成を抑制することを予測します。この理論は、高等生物における低分子RNA依存性の遺伝子サイレンシングに拡張することができます。

分化した真核細胞のクロマチンは、ユークロマチンと共存するヘテロクロマチンを形成します。多くの細胞種では、ヘテロクロマチンが核膜および核小体の近傍で観察されます1。ヘテロクロマチン領域の区画化は、Hi-C 実験でも実証されました 2,3。ユークロマチン内の遺伝子は活発に発現されますが、ヘテロクロマチン内の遺伝子はほとんど発現されません。セントロメア領域やテロメア領域などの構成的ヘテロクロマチンのゲノム領域は細胞の種類に依存しませんが、発生中に通性ヘテロクロマチンがユークロマチンに切り替わったり、その逆に切り替わったりすることがあります。

生物物理学的には、ヘテロクロマチンはクロマチンの相分離によって組み立てられると考えられています4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18。構成的ヘテロクロマチンは、ヌクレオソームのヒストン尾部、H3K9me2/3 の翻訳後修飾によって特徴付けられます。 HP1 タンパク質は H3K9 メチル化ヒストン尾部に選択的に結合し、これらのタンパク質間の多価相互作用により液液相分離を示します。ヌクレオソームに結合した HP1 タンパク質と H3K9me2/3 間の多価相互作用が、ヘテロクロマチン構築の原動力であると考えられています。

分裂酵母は、ヘテロクロマチンの構築を研究するための分子生物学実験で使用されてきた古典的なモデル系です19,20。分裂酵母は 3 本の染色体を持ち、それぞれの染色体は 40 ～ 110 kbps (24 ～ 67 Kuhn 単位と推定) のセントロメア領域を持っています。ヘテロクロマチン集合の分子機構は、ここ数十年で明らかになりました。ヘテロクロマチン領域では転写はまれな現象です。それにもかかわらず、RNA干渉（RNAi）経路が分裂酵母の動原体ヘテロクロマチンの構築と維持の主な分子機構であるため、転写は不可欠である21、22、23、24。RITS複合体は新生RNAに結合し、CLRC複合体を動員してRNAをメチル化する。ヘテロクロマチン 25 または RDRC/ダイサーのヌクレオソームの H3K9 を利用して低分子 RNA を生成します 26。最近の実験では、RITS 複合体の新生 RNA への結合は、ヌクレオソームの H3K9 をメチル化する場合には small RNA 依存性であり、small RNA を生成する場合には H3K9me2/3 依存性であることが示唆されています 27,28: H3K9 メチル化と small RNA 生成は、陽性反応を形成します。フィードバックし、お互いを高め合います。実験では、RDRC/ダイサーが分裂酵母の核膜の内面に局在していることが示唆されており、低分子RNAの生成（そしておそらくH3K9のメチル化も）が表面付近で起こることを示唆している。

H3K9 のメチル化と低分子 RNA の生成は転写中に起こるため、転写を上方制御すると何が起こるのかと疑問に思う人もいるかもしれません。実際、セントロメア領域の低分子RNAレベルなどのヘテロクロマチンマークは、転写の上方制御によって強化されます31。なぜ転写によってセントロメア領域ではヘテロクロマチンが形成されるのに、ユークロマチン領域では形成されないのでしょうか? セントロメア領域は、内部に多くの転写開始部位を含む反復配列で構成されています 31。そこで浅沼らは、この状況を模倣するためにユークロマティック領域にタンデムに繰り返されるユークロマチン遺伝子をノックインし、これらのタンデムに繰り返される遺伝子がRNAi媒介ヘテロクロマチン、つまりリピート誘導性RNAi31の好ましい基質であることを発見した。これは、反復配列と多くの転写開始部位が、構成的ヘテロクロマチンが組み立てられる重要なゲノム特徴であることを意味します。ポリマー鎖に沿ったモノマーの接続性により、ポリマーがモノマーよりもはるかに強力に表面に接着することは、ポリマー物理学でよく知られています32,33。図1を参照してください。同様に、タンデムに繰り返される遺伝子のポリマー的性質は、核膜の表面にある RDRC/ダイサーへの新生 RNA の結合を強化します。

\,{\tau }_{{{{{{\rm{sp}}}}}}2}^{-1}\), while the heterochromatin solution is stable for \({\tau }_{{{{{{\rm{elo}}}}}}}^{-1}\, < \,{\tau }_{{{{{{\rm{sp}}}}}}1}^{-1}\), see the magenta line in Fig. 4. The probability p therefore jumps from zero to a finite value at \({\tau }_{{{{{{\rm{elo}}}}}}}={\tau }_{{{{{{\rm{sp}}}}}}2}\) and from a finite value to zero at \({\tau }_{{{{{{\rm{elo}}}}}}}={\tau }_{{{{{{\rm{sp}}}}}}1}\). Our theory therefore predicts the discontinuous transition (the first order phase transition) between euchromatin and heterochromatin. Another important prediction is that not only the number of genes in the repeat, but also the elongation time, which is the length of each gene divided by the elongation of Pol II, are critical parameters for the assembly of heterochromatin. The latter prediction may be experimentally accessible./p>

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